Dr. Funsho Emmanuel Fakuade

Um die intrazelluläre Calcium-Pufferung bei persistierendem VHF zu untersuchen, wurde im Rahmen herzchirurgischer Operationen Gewebe des rechten Vorhofohrs von Patient*innen im Sinusrhythmus und mit VHF gewonnen. Mit Hilfe von Patch-Clamp-Messungen und simultaner Epifluoreszenzmikroskopie wurden die transmembranen Calcium-Flüsse sowie die Veränderungen des zytosolischen Calciums im zeitlichen Verlauf gemessen, um die intrazelluläre Calcium-Pufferung einzuschätzen. Vorhofmuskelzellen von Patient*innen mit persistierendem VHF zeigten dabei eine signifikante Reduktion in der Pufferkapazität (Bmax) im Vergleich zu gleichartigen Zellen von Patient*innen im Sinusrhythmus, was auf eine reduzierte Menge intrazellulärer Calcium-Puffer hindeutet. Gleichzeitig beobachteten wir verringerte Mengen der Myofilamentproteine, inklusive cTnC, was auf dessen Beteiligung an der Reduktion von Bmax hindeutet. Zur Untersuchung der arrhythmogenen Auswirkungen der beeinträchtigten Pufferung nutzten wir einen siRNA-vermittelten Knockdown von cTnC in von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Vorhofmuskelzellen, was die, bei persistierendem VHF beobachtete, reduzierte Calcium-Pufferung nachahmte. Diese Herzmuskelzellen wiesen vermehrte diastolische Calcium-Freisetzungsereignisse (Calcium-Sparks) sowie Alternanzphänomene auf, welche beide anerkannte arrhythmogene Mechanismen sind. Darüber hinaus konnten wir in einem ex vivo Mausmodell zeigen, dass eine pharmakologische Desensibilisierung der Myofilamente mittels Blebbistatin, entsprechend einer reduzierten Calcium-Pufferung, zu einer leichteren Induzierbarkeit von Vorhofflimmern führt. Diese Ergebnisse stützten unsere zellulären Beobachtungen. Interessanterweise konnten Calcium-Sensitizer wie EMD57033 die Frequenz der Calcium-Sparks normalisieren, sodass ein Einsatz dieser Medikamentenklasse eine potenzielle therapeutische Rolle spielen könnte.